前列腺癌中雄激素受体的冷冻电子显微镜图像. 图片由Elizabeth Wasmuth博士提供. 经许可使用. 艺术家:Arnaud v而且en Broeck

联系人:Will Sansom,电话:210-567-2579, sansom@uthscsa.edu

圣安东尼奥 (8月. 18, 2022) -当医生观察或听到病人的症状时, 他们要求做CT扫描, 通过核磁共振或其他类型的成像分析来了解原因.

临床成像, 然而, 不能说明发生在内心深处的巨大的生命阴谋吗, 在单个蛋白质和其他分子的利力浦特水平. 这个微小区域的连锁反应决定了健康状况的持续,还是疾病的开始. 探究这些反应是如何导致混乱的, 科学家们用最先进的超高分辨率仪器获取图像. 他们利用统计模型来计算分子结构. 整体分析得出的疾病易感性位点可以作为药物治疗的靶点.

德州大学圣安东尼奥分校将在未来三年内投资500万美元用于这项技术, 叫做冷冻电子显微镜, 或者简称冷冻电镜. 这是当今结构生物学中最热门的领域.

“我们本质上是分子摄影师,”他说 肖恩·奥尔森博士, 德州大学圣安东尼奥分校生物化学和结构生物学副教授,结构生物学核心主任. “有些人拍建筑物. 我们给蛋白质拍照,想看看它们在三维空间里是什么样子.”

Cryo-EM可以将使用其他技术极其难以成像的蛋白质可视化 Elizabeth Wasmuth博士他是生物化学和结构生物学的助理教授. 在参加了纽约多家机构进行的前列腺癌冷冻电镜研究后,她于今年加入了德州大学圣安东尼奥分校.

Cryo-EM是现有技术的补充 结构生物学 圣安东尼奥德州大学健康中心的技术. x射线晶体学, 例如, 将蛋白质晶体暴露在x射线下, 根据蛋白质的结构对x射线束进行衍射. 核磁共振波谱学, 与此同时, 演示了当原子核被置于强磁场中时的行为. 专家可以从他们观察到的行为中推断出结构.

“我们观察分子的细节水平是无与伦比的。. Wasmuth说. “所以,基本上,这就像在月球表面看到一角硬币一样. 这是结构生物学的技术和工具让我们看到细胞内分子的分辨率水平, 我们的身体内部. Cryo-EM为我们的其他方法增加了一个强大的新维度.”

一些蛋白质靶标太小,现有技术无法观察到或具有灵活性, 阻碍晶体形成的摆动区域, Dr. Wasmuth说. Cryo-EM技术可以在几毫秒内将蛋白质快速冻结在薄冰层上,然后用电子束对其进行轰击, 产生生物学上有用的信息.

拥有低温电镜系统将使我们能够观察到其他方法无法可视化的药物靶点,” Dr. Wasmuth说. “第二周,低温冷冻设备开始运作, 我们能够以令人印象深刻的高分辨率解决参与DNA损伤修复的蛋白质复合物的结构. 我有信心,这个工具将改变这里的结构生物学研究,这是我们以前从未见过的.”

优先考虑治疗疾病的科学

德克萨斯大学圣安东尼奥分校健康科学中心是一家一流的生物医学研究企业,因为它致力于这些类型的投资,” 詹妮弗·夏普·波特博士他是该学院负责研究的副校长. “这是有意识的长期传统的最新进展, 有意地决定维护尖端仪器,以回答将科学转化为实践的问题.”

Patrick Sung,哲学博士, 他在2020年是生物化学和结构生物学的临时主席,现在是德州大学圣安东尼奥分校格里希儿童癌症研究所的主任, 与博士合作. 让奥尔森计划并获得低温电子显微镜系统. Dr. 宋文成得到了宋文成博士的热情支持. 波特与 Robert Hromas医学博士他是负责医疗事务的副总裁兼乔·R. 特蕾莎·洛萨诺朗医学院. “我们期待着即将到来的结果。. Hromas说. “这不仅是对一种工具的重大投资, 而是因为它而想要加入圣安东尼奥的科学家.”

由德克萨斯州癌症预防和研究所(CPRIT)单独颁发的数百万美元奖金帮助了科学家的招募. Dr. 奥尔森从南卡罗莱纳医科大学加盟德克萨斯大学圣安东尼奥分校. Wasmuth是从纪念斯隆·凯特琳癌症中心和纽约市洛克菲勒大学招募来的.

来自德克萨斯大学系统科学与技术获取和保留(STARs)计划的资金也帮助研究人员翻新他们的实验室和购买仪器. STARs的支持一直以来都对德州大学圣安东尼奥分校的健康至关重要. 我们与STARs合作度过了令人惊叹的一年(2022财年). 波特说. “我们从STARs获得了该机构在一年内获得的最高水平的招聘奖项. 价值超过500万美元, 为此,我们感谢德州大学校董会和STARs管理人员.”

计划和安装:痛苦和狂喜

Dr. 奥尔森在2020年夏天为冷冻电镜设施开发了一种商业模式. “我们是在2020年12月订购的, 制造商花了一年的时间来建造它, 他们在2021年感恩节前后发货,并于2022年初抵达美国,他说. “2022年3月,校园空间的翻修完成, 一个小组重新组装并安装了它.”

选择场地是一项艰苦的工作.

“低温电磁系统是超级超级敏感的, 我们必须与设备和维护人员一起经历一个过程,以确保没有电磁干扰或振动干扰,” Dr. 奥尔森说.

Dr. 波特已经确定了一个放置装置的地方,“她的直觉是正确的, 因为卖家说, “我们从未见过这么好的成绩,’” Dr. 奥尔森说.

在现场勘测期间, 米格尔里维拉, 我是设施管理系的电气工程师, 开一辆卡车多次穿过一个停车场,那里有一扇门通向安装空间. 震动会是一个问题吗? “当时是新冠疫情,所以交通不像你通常看到的那样。. Wasmuth说. “米格尔不得不开车经过这里很多次.”

冷冻电子显微镜系统到达后,把它带入大楼需要独创性. 公司把它分成两部分装运, 但即便如此, 这些巨大的碎片只占据了门口和走廊几英寸的空间. “这就像在做拼图游戏,把它放进一个完美的空间。. Wasmuth说.

Raymundo里维拉, 工商管理硕士, MS, PE, CxA, 工程建设管理执行董事兼总电气工程师, 设施管理, 也是无价的, 科学家们说.

获得这样一种工具的过程通常是艰苦的, 在2020年尤其具有挑战性, COVID-19大流行之前疫苗接种可用的时期.

“在一开始有限制的情况下让人们进入校园, 知道谁可以来学校,什么时候来, 让事情慢了一点,” Dr. 奥尔森说.

安装后, 科学家们负责确保仪器如宣传的那样工作. 这个过程正在进行中. “这就像你有一辆车,上面说它可以在4秒内从0加速到60。. 奥尔森说. “现在,我们正在观察低温电镜是否可以在4秒内从0上升到60. 对于一个非常复杂的仪器来说,这是很正常的. 这就是故障排除.”

“你遇到某种问题比你没有遇到更常见。. Wasmuth说.

因为显微镜对空调的振动和电磁干扰非常敏感, 离心机和其他来源, 科学家们需要一种特殊类型的天花板瓷砖. 在大流行期间,由于供应不足,瓷砖的交付推迟了几周.

经历了这一切, 低温电子显微镜的新发现, 在校园的霍利礼堂下面, 被证明是理想的. 他们是为未来选择的.

“太空博士. 波特为我们选择了一个足够大的空间,这样我们就可以扩大设备,最终获得另一个显微镜,” Dr. Wasmuth说. “这表明了机构对结构生物学中心发展的承诺.”

大(非常大)数据

在低温电子显微镜系统上工作两天的一个数据集大约有5tb. Wasmuth说. 1tb是1万亿字节的信息. 这显然不是老奶奶的电脑能处理的. 它需要图形处理单元(GPU)来高速渲染图形.

我们需要非常非常强大的GPU工作站来处理数据. Wasmuth说. “其中一些工作站的单价在6万到7万美元之间.”

筛选数据需要显卡, 科学家们正在与挖掘比特币和以太坊加密货币的人竞争, Dr. 奥尔森说. 卡片的价格一路飙升, 市场波动之后, 采矿活动增加,人们大量购买显卡. 虽然存在供应链问题,但目前为止我们已经得到了我们需要的东西. 奥尔森说.

UT系统低温电磁能力的关键补充

就像智利的太空望远镜一样, 夏威夷和西德克萨斯是天文学家不可或缺的共享资源, 冷冻电子显微镜是结构生物学家宝贵的共享资源. 通过对低温电镜技术的承诺, 德州大学圣安东尼奥分校正在进入一个领域,将促进UT系统内的互动, 有多个冷冻电子显微镜在服役.

“这台显微镜对我们地区和德克萨斯州南部的研究人员来说是独一无二的, 但它也给了我们一个参与的机会,不仅仅是利用时间在这些其他设施, 但现在我们成为了这个网络的一部分. 我们都是UT系统的一部分,我们正在增加每个人的能力. 奥尔森说.

德州大学圣安东尼奥分校的结构生物学核心已经达成协议,支付内部费率来使用姐妹机构的核心, 包括他们的低温电子显微镜. 德州大学西南分校有三所,德州大学奥斯汀分校有两所,休斯顿的UTHealth分校有一所.

时间很宝贵, 如果有更多的显微镜, 有更多的途径,这加速了每个人的研究.

这些数据集是多天的. Wasmuth说. “你需要大量的数据来发现这些蛋白质结构. 尽管看起来德克萨斯州到处都是冷冻急诊, 这还不足以让这里的调查人员取得我们需要的突破.”

其他的优势

为了利用低温电镜,研究人员需要蛋白质样本进行研究. 我们的结构生物学核心设施现在具有蛋白质生产能力. 奥尔森说. “如果研究人员有一个她感兴趣的研究目标, 她可以到我们的科学家那里进行开发适合低温电镜分析的样品的过程. 如果没有这项服务,研究人员可能永远不会使用冷冻电镜来问她的问题.”

他说,许多机构缺乏这种能力. “基本上, 我们正在为那些知道重要的生物学问题但无法进行结构生物学研究的实验室打开大门. 因此,我们正在为他们提供发现的途径. 奥尔森说.

Cryo-EM能力可以帮助获得其他仪器,这将提高圣安东尼奥的科学水平. 每年有3.5亿美元的研究投资, 德州大学圣安东尼奥分校是该市和该地区最大的研究型大学.

国家卫生研究院的研究基础设施项目办公室, 通过其S-10仪器补助计划, 支持购买市场上最新的仪器,以加强国家卫生研究院资助的全国研究. “在校园拥有低温电镜能力应该有助于推动我们的S-10应用程序获得资金,” Dr. 奥尔森说. 它还应该帮助研究人员申请个人NIH研究经费,即R-01s.”

在有能力的人手中:博士. 他是一名接受过低温电子显微镜培训的设施主管

在新的低温电子显微镜设备里, 礼嘉嘉, 博士学位, 管理着一个拥有多台计算机的nasa质量控制室, 监控器和低温电磁系统, 其中包括一种电子枪,可以将电子束对准速冻蛋白质样本.

Dr. 贾跃亭在冷冻电镜方面的罕见技能非常抢手. 在纽约接受过系统各方面的专门培训, 他拥有精确对齐显微镜以获取目标的关键能力. 他能排除任何问题,知道如何处理数据和准备样本. “我们非常、非常幸运能拥有他。. Wasmuth说. “他是一个身价500万美元的人.”

Dr. 贾说,他加入德州大学圣安东尼奥分校是因为他对该机构的科学质量印象深刻. 建立新的低温电镜设备的机会太诱人了,不容错过, 他谈到了互补结构生物学技术,这是德州大学圣安东尼奥分校传统的一部分.

圣安东尼奥迎来了新的一天

由于技术的进步,冷冻电镜作为一种科学工具在过去十年中蓬勃发展. 更好的显微镜,更好的光学和更好的计算机编程使新的发现成为可能. 德州大学圣安东尼奥分校的低温电子显微镜系统, 配备尖端探测器(猎鹰4号)和能量过滤器(Selectris)的Glacios, 将有助于调查人员 梅斯癌症中心 研究肿瘤. 这将有助于调查人员 格伦·比格斯研究所 阿尔茨海默病和神经退行性疾病来研究痴呆症. 它将帮助教师 山姆和安Barshop研究所 研究与年龄有关的疾病. 和, 在UT Health的许多其他学科和应用中, 它也将帮助研究人员 格里希儿童癌症研究所 研究儿童癌症.

“我们必须保持竞争力, 这是一个很多学术医疗中心正在努力决定的问题:我们将在研究环境中处于什么位置?” Dr. 波特说. “这次收购反映了我们致力于使圣安东尼奥成为美国和世界的生物医学中心. 可视化的类型和技术带来的问题是对人类健康长期改善的投资.”


德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心 (UT Health San Antonio)是圣安东尼奥42美元的主要驱动因素.40亿美元的医疗保健和生物科学部门,是该市最大的经济发电机. 作为德克萨斯州南部最大的研究型大学, 每年的研究投资总额约为3.5亿美元, 德州大学圣安东尼奥分校的五所专业学院推动了巨大的经济影响, 7名多元化员工,200, 每年运营预算超过10亿美元,每年为200多万名患者提供临床服务. 此外, 德州大学圣安东尼奥分校计划增加超过1个,在未来五年内为圣安东尼奥提供500个高薪工作岗位, 还有德克萨斯州南部. 要了解“我们让生活更美好®”的多种方式,请访问 www.uthscsa.edu.

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